Apremilast Hcs Krka 30mg Filmomh Tabl 56

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Diarree, misselijkheid en braken Na het in de handel brengen zijn ernstige diarree, misselijkheid en braken gemeld, wat in verband werd gebracht met het gebruik van apremilast. De meeste voorvallen vonden plaats in de eerste paar weken van de behandeling. In sommige gevallen werden patiënten in het ziekenhuis opgenomen. Patiënten van 65 jaar of ouder kunnen een groter risico op complicaties lopen. Indien patiënten last krijgen van ernstige diarree, misselijkheid of braken, kan stopzetting van de behandeling met apremilast nodig zijn. Psychische stoornissen Apremilast is geassocieerd met een verhoogd risico op psychische stoornissen zoals slapeloosheid, angst, veranderde stemming en depressie. Na het in de handel brengen zijn er gevallen gezien van zelfmoordgedachten en -gedrag, waaronder zelfmoord, bij patiënten met of zonder voorgeschiedenis van depressie (zie rubriek 4.8). De risico's en baten van het starten of continueren van de behandeling met apremilast dienen zorgvuldig te worden beoordeeld, indien patiënten eerdere of bestaande psychische klachten melden of indien er plannen bestaan voor gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen die een grote kans op psychische gebeurtenis kunnen hebben. Patiënten en zorgverleners dienen te worden geïnstrueerd om de voorschrijver te informeren over eventuele veranderingen in gedrag of stemming en eventuele zelfmoordgedachten. Indien patiënten nieuwe of verergerende psychische klachten hebben, of indien zelfmoordgedachten of een zelfmoordpoging worden vastgesteld, wordt aangeraden om de behandeling met apremilast te stoppen. Ernstig verminderde nierfunctie De dosis Apremilast HCS moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten, met een ernstig verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.2 en 5.2). Bij pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met een ernstig verminderde nierfunctie, moet de dosis verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij pediatrische patiënten met een gewicht van ten minste 50 kg en tot 20 mg eenmaal daags bij pediatrische patiënten met een gewicht van 20 kg tot minder dan 50 kg (zie rubriek 4.2 en 5.2). Patiënten met ondergewicht Patiënten met ondergewicht en pediatrische patiënten met een body mass index die laag is of op de grens ligt bij het begin van de behandeling moeten hun lichaamsgewicht regelmatig laten controleren. Bij onverklaarbaar en klinisch significant gewichtsverlies moeten deze patiënten door een arts worden onderzocht en moet stopzetting van de behandeling overwogen worden. Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Arthritis psoriatica Apremilast HCS, alleen of in combinatie met DMARD's (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), is geïndiceerd voor de behandeling van actieve arthritis psoriatica (PsA) bij volwassen patiënten die een onvoldoende respons hebben vertoond op of intolerant waren voor een eerdere DMARD-therapie (zie rubriek 5.1). Psoriasis Apremilast HCS is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige chronische plaque�psoriasis (PSOR) bij volwassen patiënten die geen respons hebben vertoond op of die een contra�indicatie hebben voor, of die intolerant zijn voor een andere systemische behandeling, zoals cyclosporine, methotrexaat of PUVA (psoraleen en ultraviolet-A-licht). Pediatrische psoriasis Apremilast HCS is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque-psoriasis bij kinderen en jongeren vanaf 6 jaar met een gewicht van ten minste 20 kg die in aanmerking komen voor systemische behandeling. Ziekte van Behçet Apremilast HCS is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met mondzweren die verband houden met de ziekte van Behçet (BD), die in aanmerking komen voor systemische therapie.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdige toediening van de sterke inductor van het cytochroom-P450-enzym 3A4 (CYP3A4), rifampicine, resulteerde in een daling van de systemische blootstelling van apremilast, wat tot een verlies van werkzaamheid van apremilast kan leiden. Daarom is het gebruik van sterke inductoren van het CYP3A4-enzym (bijv. rifampicine, fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) in combinatie met apremilast niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van apremilast met meervoudige doses rifampicine resulteerde in een daling van het gebied onder de concentratie-versus-tijd-curve (AUC) van apremilast met ongeveer 72% en een daling van de maximale serumconcentratie (Cmax) met ongeveer 43%. De blootstelling van apremilast daalt bij gelijktijdige toediening met sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine) en kan tot een verminderde klinische respons leiden. In klinische onderzoeken werd apremilast gelijktijdig toegediend met een lokale behandeling (waaronder corticosteroïden, koolteershampoo en salicylzuurpreparaten voor de hoofdhuid) en UVB�fototherapie. Er was geen klinisch betekenisvolle interactie tussen ketoconazol en apremilast. Apremilast kan gelijktijdig met een krachtige CYP3A4-remmer, zoals ketoconazol, worden toegediend. Er was geen farmacokinetische interactie tussen apremilast en methotrexaat bij patiënten met psoriatische artritis. Apremilast kan gelijktijdig met methotrexaat worden toegediend. Er was geen farmacokinetische interactie tussen apremilast en orale anticonceptiva die ethinylestradiol en norgestimaat bevatten. Apremilast kan gelijktijdig met orale anticonceptiva worden toegediend.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van apremilast bij volwassenen met PsA en PSOR zijn maagdarmstelselaandoeningen waaronder diarree (15,7%) en misselijkheid (13,9%). De andere meest gemelde bijwerkingen zijn onder meer bovensteluchtweginfecties (8,4%), hoofdpijn (7,9%) en spanningshoofdpijn (7,2%) en zijn doorgaans licht tot matig van ernst. De meest gemelde bijwerkingen bij gebruik van apremilast bij volwassenen met BD zijn diarree (41,3%), misselijkheid (19,2%), hoofdpijn (14,4%), infectie van de bovenste luchtwegen (11,5%), pijn in de bovenbuik (8,7%), braken (8,7%) en rugpijn (7,7%) en zijn doorgaans mild tot matig van ernst. De bijwerkingen in het maagdarmstelsel traden over het algemeen op binnen de eerste 2 weken van de behandeling en verdwenen meestal binnen 4 weken. Overgevoeligheidsreacties worden soms waargenomen (zie rubriek 4.3). Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen die waargenomen werden bij volwassenen patiënten die met apremilast behandeld waren, worden hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse (SOC) en frequentie per bijwerking. Binnen iedere systeem/orgaanklasse en frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. De bijwerkingen werden vastgesteld op basis van gegevens afkomstig van het klinisch ontwikkelingsprogramma voor apremilast en ervaringen bij volwassen patiënten na het in de handel brengen. De frequenties van de bijwerkingen zijn de frequenties die gerapporteerd werden in de apremilastgroepen van de vier fase IIIonderzoeken bij PsA (n = 1.945), de twee fase III-onderzoeken bij PSOR (n = 1.184) en het fase IIIonderzoek bij BD (n = 207). De hoogste frequentie van elke datapool wordt weergegeven in tabel 3. De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Tabel 3. Samenvatting van de bijwerkingen bij psoriatische artritis (PsA), psoriasis (PSOR) en de ziekte van Behçet (BD)

Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak Bovensteluchtweginfectiea Vaak Bronchitis Nasofaryngitis* Immuunsysteemaandoeningen Soms Overgevoeligheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Verminderde eetlust* Psychische stoornissen Vaak Slapeloosheid Depressie Soms Zelfmoordgedachten en -gedrag Angst Veranderde stemming Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn*, a Vaak Migraine* Spanningshoofdpijn* Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak Hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Diarree* Misselijkheid * Vaak Braken* Dyspepsie Frequente stoelgang Bovenbuikpijn* Gastro-oesofageale refluxziekte Soms Gastro-intestinale bloeding Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Huiduitslag Urticaria Niet bekend Angio-oedeem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Rugpijn* Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Vermoeidheid Onderzoeken Soms Gewichtsvermindering * Ten minste één van deze bijwerkingen werd als ernstig gemeld a De frequentie werd gemeld als vaak bij PsA en PSOR

Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Psychische stoornissen In klinische onderzoeken en bij ervaringen na het in de handel brengen, werden er soms gevallen gemeld van zelfmoordgedachten en -gedrag en na het in de handel brengen werd er geslaagde zelfmoord gemeld. Patiënten en zorgverleners dienen te worden geïnstrueerd om de voorschrijver te informeren over eventuele zelfmoordgedachten (zie rubriek 4.4).

Gewichtsverlies Het gewicht van de patiënten werd regelmatig gemeten tijdens de klinische onderzoeken. Het gemiddelde gewichtsverlies dat werd waargenomen bij volwassen patiënten met PsA en PSOR die tot 52 weken met apremilast werden behandeld, bedroeg 1,99 kg. In totaal werd bij 14,3% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van 5 - 10% waargenomen, terwijl bij 5,7% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van meer dan 10% werd waargenomen. Geen van deze patiënten ondervond manifeste klinische gevolgen van dit gewichtsverlies. In totaal werd bij 0,1% van de patiënten die apremilast kregen de behandeling stopgezet omwille van verlaagd gewicht als bijwerking. Het gemiddelde waargenomen gewichtsverlies bij patiënten met volwassen BD die gedurende 52 weken behandeld werden met apremilast, was 0,52 kg. In totaal werd bij 11,8% van de patiënten die apremilast kregen een gewichtsverlies van 5-10% waargenomen, terwijl bij 3,8% van de patiënten die apremilast kregen, een gewichtsverlies van meer dan 10% werd waargenomen. Geen van deze patiënten ondervond manifeste klinische gevolgen van dit gewichtsverlies. Geen van de patiënten stopte met het onderzoek vanwege de bijwerking verlaagd gewicht. Zie de aanvullende waarschuwing in rubriek 4.4 voor patiënten met ondergewicht aan het begin van de behandeling.

Speciale populaties Oudere patiënten Uit ervaringen na het in de handel brengen is gebleken dat oudere patiënten ≥ 65 jaar een groter risico op de complicaties ernstige diarree, misselijkheid en braken kunnen lopen (zie rubriek 4.4).

Patiënten met een verminderde leverfunctie De veiligheid van apremilast werd niet onderzocht bij patiënten met PsA, PSOR of BD met een verminderde leverfunctie.

Patiënten met een verminderde nierfunctie In de klinische onderzoeken naar PsA, PSOR of BD was het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen bij patiënten met een licht verminderde nierfunctie vergelijkbaar met dat van patiënten met een normale nierfunctie. In de klinische onderzoeken werd de veiligheid van apremilast niet onderzocht bij patiënten met PsA, PSOR of BD die een matig of ernstig verminderde nierfunctie hebben.

Pediatrische patiënten De veiligheid van apremilast werd beoordeeld in een 52 weken durend klinisch onderzoek bij pediatrische patiënten van 6 tot en met 17 jaar met matige tot ernstige plaque-psoriasis (SPROUT-onderzoek). Het veiligheidsprofiel van apremilast dat werd waargenomen tijdens het onderzoek kwam overeen met het veiligheidsprofiel dat eerder werd vastgesteld bij volwassen patiënten met matig tot ernstige plaque-psoriasis.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie: Website: www.eenbijwerkingmelden.be E-mail: adr@fagg-afmps.be

4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap (zie rubriek 4.6).

Vrouwen die zwanger kunnen worden Zwangerschap moet worden uitgesloten alvorens de behandeling kan worden gestart. Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling. Zwangerschap Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van apremilast bij zwangere vrouwen. Apremilast is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Effecten van apremilast op de zwangerschap waren onder meer embryofoetale sterfte bij muizen en apen, en een verminderd foetaal gewicht en vertraagde ossificatie bij muizen met doses die hoger waren dan de momenteel aanbevolen hoogste humane dosis. Dergelijke effecten werden niet waargenomen wanneer de blootstelling bij dieren 1,3 maal de klinische blootstelling was (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Apremilast is gevonden in de melk van zogende muizen (zie rubriek 5.3). Het is niet bekend of apremilast of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor met moedermelk gevoede kinderen tot 1 jaar kan niet worden uitgesloten en daarom mag apremilast niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de vruchtbaarheid bij de mens. In dieronderzoek bij muizen werden geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke muizen bij blootstellingsniveaus die 3 maal de klinische blootstelling waren en bij vrouwelijke muizen bij blootstellingsniveaus die even hoog waren als de klinische blootstelling. Voor preklinische gegevens over vruchtbaarheid, zie rubriek 5.3.

4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling met Apremilast HCS moet ingesteld worden door een arts met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van psoriasis, psoriatische artritis of de ziekte van Behçet. Dosering Volwassen patiënten met arthritis psoriatica, psoriasis of de ziekte van Behçet De aanbevolen dosis apremilast voor volwassen patiënten is 30 mg oraal ingenomen tweemaal daags. Een schema voor initiële titratie, zoals weergegeven in tabel 1. Tabel 1. Schema voor dosistitratie voor volwassen patiënten Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 Dag 6 & daarna VM VM NM VM NM VM NM VM NM VM NM 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg Pediatrische patiënten met matige tot ernstige plaque-psoriasis De aanbevolen dosis apremilast voor pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met matige tot ernstige plaque-psoriasis is gebaseerd op lichaamsgewicht. De aanbevolen dosis apremilast is 20 mg tweemaal daags oraal ingenomen voor pediatrische patiënten met een gewicht van 20 kg tot minder dan 50 kg en 30 mg tweemaal daags oraal ingenomen voor pediatrische patiënten met een gewicht van ten minste 50 kg, volgens het titratieschema hieronder in tabel 2. Tabel 2. Schema voor dosistitratie voor pediatrische patiënten Lichaamsgewicht Dag 1 Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5 Dag 6 & daarna VM VM NM VM NM VM NM VM NM VM NM 20 kg tot minder dan 50 kg* 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg

50 kg of meer 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg * Er zijn geen doseringspakketten voor Apremilast HCS die titratie en onderhoudsbehandeling mogelijk maken bij pediatrische patiënten met een gewicht van 20 kg tot minder dan 50 kg. Het is daarom niet mogelijk om pediatrische patiënten met een gewicht van 20 kg tot minder dan 50 kg te behandelen met Apremilast HCS; andere apremilast producten die deze doseringspakketten wel aanbieden, dienen in plaats daarvan te worden gebruikt. Alle indicaties (psoriasis bij volwassenen en kinderen, arthritis psoriatica, ziekte van Behçet) Na initiële titratie is hertitratie niet noodzakelijk. De aanbevolen dosis apremilast tweemaal daags moet worden ingenomen met een tussentijd van ongeveer 12 uur ('s ochtends en 's avonds), zonder voedselrestricties. Als de patiënt een dosis is vergeten, moet de volgende dosis zo snel mogelijk worden ingenomen. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, mag de vergeten dosis niet worden ingenomen en moet de volgende dosis op het normale tijdstip worden ingenomen. Tijdens de beslissende onderzoeken werd de grootste verbetering waargenomen in de eerste 24 weken van de behandeling van PsA en PSOR en in de eerste 12 weken van de behandeling van BD. Als een patiënt na deze tijdsperiode geen teken van therapeutisch voordeel vertoont, moet de behandeling opnieuw beoordeeld worden. De respons van de patiënt op de behandeling moet op regelmatige basis geëvalueerd worden. Speciale populaties Oudere patiënten Voor deze patiëntenpopulatie is geen dosisaanpassing vereist (zie rubriek 4.8 en 5.2). Patiënten met een verminderde nierfunctie Volwassen patiënten met arthritis psoriatica, psoriasis of de ziekte van Behçet Er is geen dosisaanpassing vereist bij volwassen patiënten met een licht en matig verminderde nierfunctie. De dosis apremilast moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij volwassen patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 30 ml per minuut, bepaald op basis van de Cockcroft-Gaultformule). Voor initiële dosistitratie in deze groep wordt aanbevolen om apremilast enkel voor de middag (VM) in tabel 1 te titreren en de namiddagdoses (NM) over te slaan (zie rubriek 5.2). Pediatrische patiënten met matige tot ernstige psoriasis Er is geen dosisaanpassing vereist bij pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met een licht of matig verminderde nierfunctie. Bij pediatrische patiënten van 6 jaar en ouder met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 30 ml per minuut, bepaald op basis van de Cockcroft-Gaultformule) wordt een dosisaanpassing aanbevolen. De dosis apremilast moet verlaagd worden tot 30 mg eenmaal daags bij pediatrische patiënten met een gewicht van ten minste 50 kg en tot 20 mg eenmaal daags bij pediatrische patiënten met een gewicht van 20 kg tot minder dan 50 kg. Voor initiële dosistitratie in deze groepen wordt aanbevolen om apremilast enkel voor de middag (VM) in tabel 2 te titreren volgens de passende gewichtscategorie en de namiddagdoses (NM) over te slaan. Patiënten met een verminderde leverfunctie Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 5.2). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van apremilast zijn niet vastgesteld bij kinderen met matige tot ernstige plaque-psoriasis jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, of bij andere pediatrische indicaties. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Apremilast HCS is bestemd voor oraal gebruik. De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.